2014年10月のレビューです。
※【】内は訳註ヒト・パピローマウィルス・ワクチン接種後の思春期早発卵巣機能不全
J Investig Med High Impact Case Rep. 2014 Oct-Dec; 2(4): 2324709614556129.Deirdre Therese Little, MBBS, DRANZCOG, FACRRMcorresponding author1 and Harvey Rodrick Grenville Ward, Bsc(Med), MBChB, DMCOG, FCOG(SA), MMed (O&G), FRANZCOG2
Bellingen District Hospital, Bellingen, New South Wales, Australia
著作権・ライセンス情報 http://www.uk.sagepub.com/aboutus/openaccess.htm ）で指定されているように原著作物が帰属していることを条件に、改めて許可する必要なしに著作物の使用、複製、配布が許可されています 。
この記事は、PMCの他の記事に引用されています。
概要 キーワード：早発性卵巣不全、無月経、ヒトパピローマウイルスワクチン接種、卵巣機能不全、更年期障害
はじめに 四価のHPVワクチンは、HPV6型、11型、16型、18型の主要キャプシド（L1）タンパク質をそれぞれ20、40、40、20μg、硫酸ヒドロキシリン酸アルミニウム225μg、塩化ナトリウム9.65mg、l-ヒスチジン780μg、ポリソルベート80 50μg、ホウ酸ナトリウム35μgを含む組換えタンパク質微粒子ワクチンです（「ガーダシル」、「HPV4」、「4vHPV」）。
ワクチンの有益性とワクチンのリスクを検討するには、質の高い安全性のエビデンスが必要である。卵巣への安全性を証明する既存のHPV4研究の能力が限られていることに加え、ワクチンの有害事象報告を妨げる要因があるため、インフォームド・コンセントに提供される情報の質に影響を及ぼす可能性があります。思春期のPOI/POFに関するこの2つ目の症例群は、HPVワクチンと早期卵巣死亡との関連性の仮説を検証する必要があることを示唆する証拠を増やしている。
背景 POFの発生率は年齢とともに増加するため、HPV4接種後にこの症状が報告されている13〜14歳の非常に若い10代の発生率をより細かく評価する必要がある。10代前半から半ばのHPV4ワクチン対象者における特発性早発卵巣不全の有病率が不明であるため、「ラピッドサイクル」ワクチンイベント分析などの有害事象分析手法は適用できません。
早発性卵巣機能不全は、健康に重大な影響を及ぼします。22,000人の閉経後女性を対象としたスウェーデンの研究によると、40〜45歳で閉経を迎える人は、50〜54歳で閉経を迎える人に比べて、心不全のリスクが40％増加することが示唆されている。
17,24 14歳、15歳、20歳の女子にHPV4ワクチン接種後に月経機能が低下し、以前の症例群ではPOFに先行していました。以前、BMJ誌に掲載された、HPV4接種後、月経不順が徐々に乏しい月経、無月経、POFへと進行した16歳の症例報告は、当院に来院した初めての症例であったため、以下では「症例1」としてまとめている
この症例群では、オーストラリアのニューサウスウェールズ州の田舎にあるプライマリーケアの総合診療所に相談した3人の若い女性を紹介します。2人は周期の乱れから無月経へと移行し、1人は経口避妊薬（OCP）の服用により無月経への前駆症状が見られた。これらの症状は、HPV4ワクチン接種後に発生しました。女児の血縁関係は不明で、居住地は40〜500km離れています（1名は休暇中）。特定されたワクチン接種バッチは異なるもので、この主治医から3、500、570km離れた場所で接種された。
症例1 2007年に13歳で初潮を迎えた後、軽い生理が続いていたが、その後12ヶ月間で重くなり、規則的となった。
彼女はOCPを断り、2人目の臨床医に相談した。検査の結果、卵胞刺激ホルモンは108U/L（閉経期範囲20〜140U/L）、黄体形成ホルモンは31U/L（閉経期範囲10〜65U/L）、エストラジオールは63pmol/Lと低値だった（正常卵胞期範囲110pmol/L以上、閉経期範囲40〜200pmol/L）。プロゲステロンは1.1nmol/L（更年期範囲<2.2nmol/L）。抗ミュラーリアンホルモンは<1.0。
核型は46XXでした。ガラクトセミア検査は陰性。フラジールXテストは正常。
この女性は、骨強度の維持の必要性についてカウンセリングを受けた。骨密度検査の結果、大腿骨頚部は0.766g/cm2と年齢、身長、体重の低い範囲にあり、腰椎の骨密度は0.903g/cm2と身長、体重は正常だが、年齢的に期待される範囲より低いことが判明した。彼女は卵巣組織の凍結保存を検討している。
症例2 セルトラリン を使用し、その後、フルオキセチン を使用しました。エチニルエストラジオール 20μg、レボノルゲストロール 100μg）を服用した』 1ヶ月後の卵胞刺激ホルモンは44.5IU/Lと高値（更年期の範囲は25〜130IU/L）。黄体形成ホルモンは29.2IU/L（基礎期範囲2.0〜12、中間期ピーク範囲8.0〜90、閉経後範囲5.0〜62IU/L）。エストラジオールは157pmol/L。
全血球数、鉄分濃度、肝機能、血糖値、腎機能は正常。甲状腺刺激ホルモンは正常0.4mIU/L（正常0.3〜3.5mIU/L）、甲状腺抗体は正常でした。プロラクチンは正常値294mIU/L。テストステロン0.9nmol/L（正常値0.2-1.8nmol/L）、フリーアンドロゲンインデックス2.6（正常値0.3-4.0）、鉄分検査は正常でした。抗副腎抗体、抗卵巣抗体は検出されませんでした。朝のコルチゾールは218nmol/L（正常範囲160-650）nmol/L、ACTHは14ng/L（正常範囲9-51ng/L）、成長因子-1は27nmol/L（正常範囲21-76nmol/L）でした。抗ミュラーリアンホルモン値が1.5の時に行った骨盤超音波検査では、子宮は正常で、子宮内膜エコーは8.2mmでした。経膣超音波検査は断られ、左卵巣は描出されませんでした。右卵巣の大きさは3.1cm3で、その中には9mmの卵胞がありました。その後、4ヶ月間、短時間の月経出血がありましたが、無月経が再開。
フラジールXの検査では、2つの正常なサイズのトリプレット対立遺伝子23と37のシトシン-グアニン-グアニンnリピートが検出された（正常域は44以下）。ガラクトース血症の検査では、Gal-1-PウリジルトランスフェラーゼRCが0.31U/gヘモグロビン（正常範囲0.26〜0.52U/g）と正常。記録によると、16歳の時にビタミンB12が不足していたが、ビタミンB12のレベルは275pmol/L（正常範囲135-650pmol/L）で正常範囲内だった。核型は46XXであった。
この若い女性は、卵巣幹細胞の活性化などの将来的な開発が後に役立つことを期待して、モナッシュIVFで右卵巣の凍結保存を選択。抗ミュラーリアンホルモンが検出されなかったため、卵子保存のためのゴナドトロピン刺激には適していないと判断された。
彼女は、骨密度の維持とホルモン補充療法の必要性についてカウンセリングを受けている。本症例は、2014年1月にPOIと診断され、オーストラリア医薬品局（TGA）に届けられました（参照番号333136）。2014年5月にTGAのデータベースに「無月経」として登録されたが、その後POFに変更された（2014年7月）。
症例3 過酸化ベンゾイル 【ニキビ薬】にアレルギーがああった。POFは17歳の誕生日直前に診断された。 15歳の時に初期検査が実施され、テストステロンが1.1nmol/L（正常範囲＜2.6）、性ホルモン結合グロブリンが41nmol/L（正常範囲＜20〜118nmol/L）、遊離アンドロゲン指数が2.7％（正常範囲＜7.2％）。
ニューサウスウェールズ州のウェストミード病院の臨床内分泌科で検討したところ、凍結保存のための卵子採取のためのゴナドトロピン【性腺刺激ホルモン】刺激には反応しないと判断された。
考察 前臨床試験 残念なことに、入手可能な毒物学研究では、HPV4ワクチン接種後の雄のげっ歯類の生殖系の組織学のみが報告されており、雌のげっ歯類の生殖管や卵巣の組織学が報告されていない。ワクチンを接種したラットの卵巣の組織学的報告があれば、10代の早発性卵巣機能不全の症例とラットのワクチン効果との間に考えられる関連性をよりよく理解するために参考になったことだろう。
対照群1には、プラセボとしてリン酸緩衝生理食塩水が投与された（選択された化学的製剤は明記されていません）。対照群2は、ガーダシルのキャリア溶液成分で構成されていた。アルミニウム（0.45mg/mL）、塩化ナトリウム（18.7mg/mL）、ホウ酸ナトリウム（70mg/mL[sic]）、l-ヒスチジン（1.55mg/mL）、ポリソルベート80（100μg/mL）"が含まれていた。ワクチン群1は、最初の交尾とその結果としての受胎後にワクチンのみを投与したラットで構成されていました。ワクチン群2のラットは、最初の交尾・受胎の5週間前と2週間前、受胎後6日目と授乳7日目に、2回のワクチン投与を受けた。
帝王切開の対象となったのは4群それぞれ22匹、生後安楽死の対象となったのは各群22匹であった。帝王切開のデータでは、交配前にワクチンを接種しなかった22匹のラットのうち、交配時に22匹すべてが妊娠したグループの子宮体数の合計は366個であった。
200倍の安全性予測は、「思春期の少女の平均体重（50kg）」と比較したラットの体重0.25kgから導き出されました。HPV4の対象となる少女は9歳からで、オーストラリアでの投与は、全国予防接種プログラムに基づいて12歳と13歳の少女に行われています。35 オーストラリアの年齢別体重は、生殖能力の安全性のモデル計算を低下させる。
ワクチンを接種したメスのラットの生殖寿命の長さ、記録された産卵数、その後の産卵における仔の数に関する長期的な繁殖性の研究も、当初の情報公開申請で求められてたが、入手できなかった。
臨床試験 プロトコル V501 007,36 016,37 018,38 and 013,39 and 015,5。 プロトコル016では、240人の少女（10〜15歳）が12ヶ月目に試験に残り、スクリーニングされた健康な参加者の若い少女の47.4％を占めました。免疫応答データは7ヶ月目まで、安全性データは12ヶ月目まで収集された。52％以上の被験者が、プロトコールの修正として設定された12ヵ月間の安全性追跡調査から脱落した。
ホルモン避妊による卵巣機能へのマスキング効果を考慮すると、第III相試験のベースラインインタビューにおいて、安全性試験のワクチン受領者の58％から60％で避妊ホルモンの使用が報告されたことは関連性があります41。試験 007(p216)では、全体の 75〜82%がワクチン接種後 15 日以内にホルモン避妊を行っており、試験 015(p244)では、3 分の 2 以上がワクチン接種後 14 日以内にホルモン避妊を併用していると報告されている。
ワクチン・レポート・カードを使用した安全性試験のデザインは、月経機能障害の記録と報告をさらに制限しました。最大の安全性試験である第III相試験プロトコール015では、主に16〜23歳（15歳が1名、23歳以上が46名）の高齢女性が登録され、そのうち5916名がHPV4ワクチンの3回接種を完了し、5953名がプラセボの投与を完了。コホート を形成。このコホートでは、少なくとも1回のワクチン接種を受けた448人と対照群447人を追跡し、各ワクチン接種後2週間の非重篤な有害事象（NSAE）をワクチン・レポート・カードに記録してもらいました。NSAEサブスタディに参加していない参加者には、各ワクチン接種後2週間以内に発生したSAEのみを募った。
生物製剤評価研究センターが安全性データベース全体の自己免疫疾患の分析を要求した際、スポンサーは「011と012の臨床試験報告書（プロトコル013内）に報告されていない新たな医学的疾患を持つ被験者がいた。この中には無月経の被験者2名が含まれていた）。
ワクチン接種間隔を超えた長期的な追跡調査は、SAEに限られていた。プロトコル015の平均追跡調査は、SAEについては最初のワクチン接種から3年間でした。2番目に大きな研究であるプロトコル013では、2582人の女性に完全にワクチンを接種し、ワクチンレポートカードには各注射後2週間のNSAEが記録されています。長期的な追跡調査が行われていないことが、この研究の限界として指摘されている。
ワクチンの対象年齢層の不足、不完全で短期的な追跡調査、定義上の制限、ホルモン剤の使用、ワクチン・レポート・カードの記録の2週間の制限、初回接種から7ヶ月目以降に発生した有害事象としての新しい病状を報告しないという決定により、安全性研究の卵巣の健康状態の観察が損なわれている。
安全性試験のコントロールとして使用されるワクチン成分 ライセンス取得時に確認された安全性に関する研究では、HPV4と通常の生理食塩水を比較したものはありませんでした。2つ目のプラセボには、生理食塩水と一緒にいくつかの物質が含まれていた。
ポリソルベート80（「Tween 80」）を新生児ラットに注射したところ、ジエチルスチルボエストロールの注射と同様の卵巣障害が生じた。ラットの卵巣への影響は、10倍の範囲で試験されたすべての用量で発生。
1. すべてのTween処理群で、未処理の対照群と比較して、卵巣の相対重量が統計的に有意に減少した（P < 0.001）。相対重量（体重に対する割合）は、1％Tween80処理群が10％Tween80処理群よりもわずかに低かった。
2. 最低用量のTween80を投与した6匹のラットでは、"2匹のラットで子宮が肥大し、顕著な血管パターンが見られた。
3. ジエチルスチルボエストロールを投与した5匹のラットでは、「卵巣の卵胞が顕微鏡的に変性しており、子宮体が完全に欠如していた。陽性対照（ジエチルスチルベストロール対照）群と同様の卵巣の所見は、Tween80を投与したすべての群でも観察された 。
4. 子宮を覆う細胞の異常な組織学的所見は、Tween80を投与した17匹のラットすべてに認められ、ジエチルスチルベストロール投与ラットに認められた異常な組織学的所見と類似しており、高い円筒形の上皮細胞といくつかの有糸分裂が認められた。この研究では、"生殖器官の発達と機能に重要な時期に、メスのラットにTween80を4日間投与すると、これらの器官の成熟が促進される "と結論づけている。発情周期の延長だけでなく、研究者は持続的な膣内発情の誘発も認めた。この現象は、Tween80の1%溶液では、5%および10%溶液よりもわずかに顕著であった。副腎の重量が統計的に有意に増加した（P≦0.05）ことも、1％ポリソルベートを注射したラットで認められた。
用量反応曲線は確認されなかった。この化学物質は、経口摂取される医薬品や食品に含まれているが、経口摂取量の5％までの消化過程を経てもラットの生殖に影響を与えなかった。48 若い雌ラットへの非経口投与経路では存在しないポリソルベート80の小さな負荷に対して、消化過程で何らかの保護が与えられるかどうかは不明である。
幼若ラットへの連続注射から5ヶ月後に組織学的に明らかになったポリソルベート80の卵巣毒性効果は、150μg用量のHPV4ワクチンコースの組織学的効果とは比較されていません。ポリソルベート80による卵巣障害と今回発表された症例との関連性は研究されておらず不明であり、HPV4ワクチンと卵巣障害との間に「生物学的に妥当な関連性はない」と断言することはできない。
また、安全性調査のプラセボとしてのアルミニウムアジュバントの役割も考慮する必要があります。アジュバントによって誘発される自己免疫・炎症症候群」（ASIA）の発症は、早発性卵巣不全の発症に関与すると一部の免疫学者によって仮定されています17。この基準には、感染症、ワクチンやワクチンアジュバントなどの外的刺激に過去にさらされたことを主な特徴とする臨床症状（神経学的、睡眠、認知障害、筋肉痛、関節痛、疲労、発熱など）が含まれています。
認可後の研究 市販後に行われた2つの大規模研究のうち、最初のものは「日常的な臨床診療の過程」におけるワクチンの安全性を評価することを目的とし、189,629人のワクチン接種者のコホート内での救急部での診察や入院を調査した。
デンマークとスウェーデンで発表された最大かつ最新のコホート研究では、997名の女児を対象に、病院で診断された自己免疫疾患、神経疾患、血栓塞栓症の偶発的な事象を測定している。
プロトコールV501 018の577人の少女を対象としたセンチネル研究は、ワクチンを接種した青年の最初の長期データを提供だった。ガーダシル の効果が接種後14年間持続するという仮説が立てられた。
より稀な有害事象を検出するには、承認後のモニタリングが頼りになる。Vaccine Safety Datalink56 では、HPV4 ワクチン接種とギラン・バレー、脳卒中、静脈血栓塞栓症、虫垂炎、痙攣、失神、アレルギー反応、アナフィラキシーとして事前に規定された結果との関連性が検討されています。卵巣機能不全については検討されておらず、希少事象については比較のために背景となる発生率が必要である。モニタリングされた結果は、比較的急性に発症したもので、「ワクチン接種との生物学的に妥当な関連性を示す」恐れがあった。
2013年8月にアクセスされたVAERS58では、HPV4の接種後に104件の無月経が発生したことが報告されている。月経の再開が報告されたのは9％未満。105件の無月経報告のうち、卵胞刺激ホルモン値が記録されたのは1名のみだった。
考察 その他の検討事項については、今後の研究に期待したい。
ワクチン接種前にHPVワクチンのウイルスタイプにさらされたことのない女児で、ワクチンの有害事象が増加したことについても、関連性は不明である。
これらの症例は、5人の医師で構成される総合診療所のパートタイムの一般開業医に来院しました。症例1と2は、40km離れた別の町に住んでいた。症例3は他の場所で診断されていたが、TGAには報告されていなかった。彼女の発表は、休暇中に、医学文献で症例1を知ったことと、著者の住む町を特定したことがきっかけであった。
青年期中期に特発性卵巣機能不全と診断された場合、将来の出産に関する疑問が生じます。思春期半ばに特発性POIと診断された場合、将来の出産を考えると疑問が残る。抗ミュラーリアンホルモン値が記録されなかったため、このうち2例は卵子採取と凍結保存には適さないと考えられた。最近のマウスの卵丘幹細胞の研究では、in vitroでの増殖と将来のin vivoでの卵生成の可能性が示唆されている。卵巣組織の凍結保存は、不妊治療の将来的な支援として検討されている。
今後の研究 抗ミュラーリアンホルモン値 の開始時期は不明だが、症例2では6ヶ月で1.5から1未満に低下していることから、5年かけて徐々に低下していることが考えられる。 ワクチンを接種した人としていない人の月経パターンのコホート研究も、時間を決めて抗ミュラーリアンホルモンのサンプリングを行う必要があります。このような研究はすべて、商業的利益やメーカーから完全に独立したものでなければならない。
結論 エドワード・ジェンナー は、「推測ではなく、実験をしよう」という言葉で知られている。謝辞
脚注
資金調達。著者は，本論文の研究，執筆，出版に関して，いかなる財政的支援も受けていない。
※参考文献についての部分については翻訳を省略。
必要な方はソースを参照してください 。
Posted at 2021/08/09(Mon) 02:47:51
オカルト・心・科学 | コメント(0) | トラックバック(0) | この記事のURL
この記事のトラックバックURL ->
