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HPVワクチンによって惹き起こされる思春期少女の卵巣機能不全(3件の症例群)についてのレビュー 日本語訳

 2014年10月のレビューです。
 註釈などは省いており、この翻訳は完全ではありません(そこまで詳細な情報が必要な方は、問題なくソースを素で読めるものと判断します)。
 また、医学・薬学についてのリンクはできるだけ日本語のものを貼り付けています。医学は臨床を除けば、基本となる部分は暗記モノですので、検索しながらであれば知識のない方でも読むことはできます。

※【】内は訳註
PMC;ヒト・パピローマウィルス・ワクチン接種後の思春期早発卵巣機能不全
一般診療所散見された症例群

J Investig Med High Impact Case Rep. 2014 Oct-Dec; 2(4): 2324709614556129.
オンラインで2014年10月28日に公開。 doi: 10.1177/2324709614556129

Deirdre Therese Little, MBBS, DRANZCOG, FACRRMcorresponding author1 and Harvey Rodrick Grenville Ward, Bsc(Med), MBChB, DMCOG, FCOG(SA), MMed (O&G), FRANZCOG2
著者情報

Bellingen District Hospital, Bellingen, New South Wales, Australia
2University of New South Wales, Coffs Harbour, New South Wales, Australia(ニューサウスウェールズ大学、オーストラリア
対応する著者Corresponding author.
Deirdre Therese Little, Bellingen District Hospital, Church Street, Bellingen, New South Wales 2454, Australia. Email: ua.ten.eeferiw@drofdard

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概要
 四価のヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチン接種後に早発性卵巣機能不全を発症した3人の若い女性が、オーストラリアのニューサウスウェールズ州の農村部の一般開業医を訪れた。
 診断時の年齢は、16歳、16歳、18歳であった。それぞれ、卵巣機能低下が始まる前にHPVワクチンの接種を受けていた。
 ワクチン接種はニューサウスウェールズ州の異なる地域で実施され、3人の少女はニューサウスウェールズ州の異なる町に住んでいた。3人とも、調査・診断前に、月経周期異常の治療のために経口避妊薬が処方されていた。
 ワクチンの研究では、実験したラットの卵巣の組織検査の報告はないものの、精巣の組織検査の報告はある。ワクチン接種後の永続的な卵巣能力と機能の持続時間は、前臨床研究、臨床研究、免許取得後の研究では調査されていません。市販後のサーベイランスは、有害事象の通知における診断を正確に表しておらず、未通知の症例を表すことも、事故の統計をワクチンのコース投与率と比較することもできない。
 HPVワクチン接種後に特発性早発性卵巣機能不全を発症し、一般診療所を受診した青年期女子の症例群の潜在的な意義については、さらなる研究が必要とされている。接種対象者にとって、生殖に関する健康を維持することは最大の関心事である。
 このグループには思春期前および思春期の若い女性が含まれるため、卵巣に対する継続的で妥協のない安全性を証明することが緊急に求められる。この問題は、国民の健康と公衆ワクチンの信頼性のために解決される必要がある。

キーワード:早発性卵巣不全、無月経、ヒトパピローマウイルスワクチン接種、卵巣機能不全、更年期障害


はじめに
 早発卵巣機能不全(POI)は、卵胞の枯渇または機能不全により40歳以前に発症する高ゴナドトロピン性卵巣機能低下症と定義されている。卵子の枯渇は、初期の数が少ないか、消失が加速していることが原因となる。卵巣機能は不全に至るまでこのような状態で変動する可能性があるため、最近ではPOIという用語が好んで使用されています(本記事で使用する用語は参考文献と一致)。
 卵巣不全の可能性があるPOIは、若い女性の健康と母親になるという希望にとって壊滅的な診断です。この状態を特定することは重要であり、その原因を調査・研究することは、将来の幸福を維持するために重要である。
 身体的、心理的、生殖的、社会的な影響は大きく、非常に若い女性や思春期に発症した場合にはさらに大きくなる。骨格や臓器への影響により、平均寿命が短くなる恐れがある。この影響は、診断が遅れたり、疾患やその原因の治療が不十分な場合に大きくなる。
 思春期初期から中期にかけての特発性早発性卵巣不全(POF)の年齢別発生率は非常に稀で、30歳までの年間発生率は10/10万人と報告されており、不明である。

 四価のHPVワクチンは、HPV6型、11型、16型、18型の主要キャプシド(L1)タンパク質をそれぞれ20、40、40、20μg、硫酸ヒドロキシリン酸アルミニウム225μg、塩化ナトリウム9.65mg、l-ヒスチジン780μg、ポリソルベート80 50μg、ホウ酸ナトリウム35μgを含む組換えタンパク質微粒子ワクチンです(「ガーダシル」、「HPV4」、「4vHPV」)。
 このワクチンは、最も一般的なHPVの2つの発がん性タイプ、HPV16とHPV18に対する予防効果があることから、若い女性に推奨されている。
 HPV4には、性器いぼの原因となる他の2種類のHPV(6型および11型)に対する予防効果も含まれています。ワクチンを接種した人でも30%の子宮頸がんが発生する可能性があるため、7年目までのパパニコロウ・スメアが必要となる。
 ワクチンが導入される前、子宮頸がんの発生率と死亡率は着実に低下していた。オーストラリアの20歳から69歳までの年齢層では、2000年までの10年間でこれらの発生率が半分以下になり、2000年には578人が新たに子宮頸がんと診断されていた。
 発生率は遠隔地で最も高く、オーストラリアの先住民女性の子宮頸がんによる死亡リスクは、非先住民女性の6倍となっています。1989年には、子宮頸がん乳頭部スクリーニングによって、扁平上皮がんの90%を予防できる可能性があると推定されていました。オーストラリアの全国子宮頸部スクリーニング・プログラムの成功率は高まり、1989年には46%だった扁平上皮がんの予防率は、1998年には70%に達し、上昇している。
 2002年のオーストラリアにおける子宮頸がんの発生率は、女性10万人あたり6.2人8、死亡率は女性10万人あたり1.7人でした。5年相対生存率は72.1%である。

 ワクチンの有益性とワクチンのリスクを検討するには、質の高い安全性のエビデンスが必要である。卵巣への安全性を証明する既存のHPV4研究の能力が限られていることに加え、ワクチンの有害事象報告を妨げる要因があるため、インフォームド・コンセントに提供される情報の質に影響を及ぼす可能性があります。思春期のPOI/POFに関するこの2つ目の症例群は、HPVワクチンと早期卵巣死亡との関連性の仮説を検証する必要があることを示唆する証拠を増やしている。


背景
 体外受精の初期症状や兆候は様々で、体外受精の提示や診断が遅れることがよくみられる。特発性POFの女性の92%が初期症状として月経周期の変化を訴えていることが観察されている。合計58%が3ヶ月以上続く無月経を、29%が乏しい月経を呈示症状として訴えている。
 多月経、不妊症、月経困難症、血管運動症状は、あまり一般的ではなかったが、全体では、核型的に正常な女性の25%が非生理的POFであり、診断が確定するまでに月経周期異常の発症から5年以上を要した。
 診断までの期間の中央値は2年。全体として、POF女性の57%が検査前に3回以上の診察を必要とし、61%が診断前に3回以上の診察を受けたと報告しました。若い女性の新しい月経パターンの異常を調査しないのは、患者が重要性を認識していないか、医師が重要性を認識していないことが原因と考えられる。
 無月経を発症した女性の39%が医師に相談していることが観察されている。同様に、臨床医は、生殖年齢の女性の約4%が毎年3回生理が来ない可能性があることを認識している。

 POFの発生率は年齢とともに増加するため、HPV4接種後にこの症状が報告されている13〜14歳の非常に若い10代の発生率をより細かく評価する必要がある。10代前半から半ばのHPV4ワクチン対象者における特発性早発卵巣不全の有病率が不明であるため、「ラピッドサイクル」ワクチンイベント分析などの有害事象分析手法は適用できません。

 早発性卵巣機能不全は、健康に重大な影響を及ぼします。22,000人の閉経後女性を対象としたスウェーデンの研究によると、40〜45歳で閉経を迎える人は、50〜54歳で閉経を迎える人に比べて、心不全のリスクが40%増加することが示唆されている。
 閉経が1年遅れるごとに、心不全の発生率は2%低下。10代で閉経を迎える場合の心臓への影響については、まだ明らかになっていない。さらに、骨密度の低下は、無月経になる前の卵巣機能の低下から始まり22、10代の骨密度が最適でないことは、骨粗鬆症発症の要因となる。

 17,24 14歳、15歳、20歳の女子にHPV4ワクチン接種後に月経機能が低下し、以前の症例群ではPOFに先行していました。以前、BMJ誌に掲載された、HPV4接種後、月経不順が徐々に乏しい月経、無月経、POFへと進行した16歳の症例報告は、当院に来院した初めての症例であったため、以下では「症例1」としてまとめている

 この症例群では、オーストラリアのニューサウスウェールズ州の田舎にあるプライマリーケアの総合診療所に相談した3人の若い女性を紹介します。2人は周期の乱れから無月経へと移行し、1人は経口避妊薬(OCP)の服用により無月経への前駆症状が見られた。これらの症状は、HPV4ワクチン接種後に発生しました。女児の血縁関係は不明で、居住地は40〜500km離れています(1名は休暇中)。特定されたワクチン接種バッチは異なるもので、この主治医から3、500、570km離れた場所で接種された。


症例1
 この症例は、BMJ Case Reportsに掲載されている。この症例は、本症例群の最初の症例であり、オーストラリア治療薬局の有害事象報告番号は285383です。

 2007年に13歳で初潮を迎えた後、軽い生理が続いていたが、その後12ヶ月間で重くなり、規則的となった。
 2008年の2月、5月、8月にHPV4が投与されました(ニューサウスウェールズ州保健省、2011年)。2009年の初めに月経周期が不規則になり、2010年には月経量が少なくなり、頻度も低くなった。
 2011年1月に月経が止まり、ホットフラッシュ【更年期障害の症状:のぼせ・ほてり等】が始まった。過去に大きな病気や手術の既往はなかった。彼女は非喫煙者であり、薬を服用しておらず、怪我の経験もなかった。
 肥満度は22.6kg/m2。早発閉経の家族歴はありませんでした。初診時に乏しい月経から無月経になったため、調査なしでOCPを処方された。彼女は性的に活発ではなかった。

 彼女はOCPを断り、2人目の臨床医に相談した。検査の結果、卵胞刺激ホルモンは108U/L(閉経期範囲20〜140U/L)、黄体形成ホルモンは31U/L(閉経期範囲10〜65U/L)、エストラジオールは63pmol/Lと低値だった(正常卵胞期範囲110pmol/L以上、閉経期範囲40〜200pmol/L)。プロゲステロンは1.1nmol/L(更年期範囲<2.2nmol/L)。抗ミュラーリアンホルモンは<1.0。
 抗卵巣抗体や抗副腎抗体は検出なし。甲状腺ペルオキシダーゼ抗体は2 IU/mL、サイログロブリン抗体は44 IU/mL(健常者では100 IU/mLまでの値が出ることがある)。骨盤内超音波検査では正常と報告。全血球数、腎機能、肝機能、甲状腺機能、プロラクチンは正常。16歳の時に早発性卵巣不全と診断された。ホルモン補充療法を開始する前に不規則な無排卵パターンの出血がありました。

 核型は46XXでした。ガラクトセミア検査は陰性。フラジールXテストは正常。

 この女性は、骨強度の維持の必要性についてカウンセリングを受けた。骨密度検査の結果、大腿骨頚部は0.766g/cm2と年齢、身長、体重の低い範囲にあり、腰椎の骨密度は0.903g/cm2と身長、体重は正常だが、年齢的に期待される範囲より低いことが判明した。彼女は卵巣組織の凍結保存を検討している。


症例2
 18歳の若い女性が6ヶ月間の無月経で来院した。初潮は11歳のときであった。軽い脳性麻痺(妊娠38週で1.88kgの低出生体重児が原因と思われる)、軽い喘息、アスペルガー症候群、不安神経症、14歳から15歳にかけては脳性麻痺の二次性と考えられるてんかん発作がみられた。
 また、12歳の時に虫垂が破裂している。他に目立った過去歴はなく、薬物使用もなく、喫煙も飲酒もせず、性行為もしていなかった。
 2009年から2010年にかけて、不安症の治療にセルトラリンを使用し、その後、フルオキセチンを使用しました。
 変形性関節症、骨減少症、膵臓がんの家族歴がありましたが、早発閉経の家族歴は無し。OCPは12歳の時に開始された。
『生理はそれなりに正常であったが、生理に対処すると不安や抑うつ症状が悪化するため、翌年からピル(エチニルエストラジオール20μg、レボノルゲストロール100μg)を服用した』
 と主治医の婦人科医記録している。彼女のHPV4ワクチンの初回接種は12歳9カ月、2回目は13歳の誕生日近く、3回目は13歳5カ月の時に接種しました。1回目のHPV4ワクチン接種は、もう一方のアームのB型肝炎ワクチン接種と同時に行われた。
 OCPの使用は、14歳までの2年間継続した。14歳で一時的に中止し、これに伴い3カ月間の無月経が続いた。その後、OCPはさらなる調査なしに再開された。18歳で再びOCPを中止したところ、再び無月経になった。

 1ヶ月後の卵胞刺激ホルモンは44.5IU/Lと高値(更年期の範囲は25〜130IU/L)。黄体形成ホルモンは29.2IU/L(基礎期範囲2.0〜12、中間期ピーク範囲8.0〜90、閉経後範囲5.0〜62IU/L)。エストラジオールは157pmol/L。
 その後も無月経が続き、6ヵ月後に再び来院して調査を受けた。この時、卵胞刺激ホルモンは34IU/Lと依然として高値であった。黄体形成ホルモンは46IU/Lと上昇していました。エストロジオール(Oest2)は413pmol/L、プロゲステロンは2nmol/L。ベックマン・コールター社のGen II ELISA法で検査したところ、抗ミュラーリアンホルモンは1.5pmol/L(正常値は14.0〜30.0pmol/L、14pmol/L未満は排卵予備能の低下を示唆)。6ヵ月後に繰り返した抗ミュラーリアンホルモンは1pmol/L以下、エストラジオールは37pmol/L以下であった。この時と18歳の時にPOIが診断された。

 全血球数、鉄分濃度、肝機能、血糖値、腎機能は正常。甲状腺刺激ホルモンは正常0.4mIU/L(正常0.3〜3.5mIU/L)、甲状腺抗体は正常でした。プロラクチンは正常値294mIU/L。テストステロン0.9nmol/L(正常値0.2-1.8nmol/L)、フリーアンドロゲンインデックス2.6(正常値0.3-4.0)、鉄分検査は正常でした。抗副腎抗体、抗卵巣抗体は検出されませんでした。朝のコルチゾールは218nmol/L(正常範囲160-650)nmol/L、ACTHは14ng/L(正常範囲9-51ng/L)、成長因子-1は27nmol/L(正常範囲21-76nmol/L)でした。抗ミュラーリアンホルモン値が1.5の時に行った骨盤超音波検査では、子宮は正常で、子宮内膜エコーは8.2mmでした。経膣超音波検査は断られ、左卵巣は描出されませんでした。右卵巣の大きさは3.1cm3で、その中には9mmの卵胞がありました。その後、4ヶ月間、短時間の月経出血がありましたが、無月経が再開。

 フラジールXの検査では、2つの正常なサイズのトリプレット対立遺伝子23と37のシトシン-グアニン-グアニンnリピートが検出された(正常域は44以下)。ガラクトース血症の検査では、Gal-1-PウリジルトランスフェラーゼRCが0.31U/gヘモグロビン(正常範囲0.26〜0.52U/g)と正常。記録によると、16歳の時にビタミンB12が不足していたが、ビタミンB12のレベルは275pmol/L(正常範囲135-650pmol/L)で正常範囲内だった。核型は46XXであった。

 この若い女性は、卵巣幹細胞の活性化などの将来的な開発が後に役立つことを期待して、モナッシュIVFで右卵巣の凍結保存を選択。抗ミュラーリアンホルモンが検出されなかったため、卵子保存のためのゴナドトロピン刺激には適していないと判断された。
 病理医は、卵巣の巨視的外観を『嚢胞性で破壊的』と表現。3つの右卵巣生検の顕微鏡組織検査では、サンプル1の卵巣皮質に原始卵胞のない線維血管性結合組織が報告されました。卵巣サンプル2では、周囲の実質内に嚢胞状の卵胞と嚢胞状の黄体があったが、原始卵胞はなかった。卵巣サンプル3は、「線維性脂肪性結合組織のみ。卵巣実質は認められない」と報告されている。
 要約:「卵巣実質を含むすべての組織を通したレベルでは、1つの原始卵胞が見られる。他の卵胞構造は確認されない。異型性や悪性腫瘍の証拠を含むサンプルは見られなかった(Sullivan Nicolaides Pathology, Brisbane, Queensland, Australia)。報告した病理医との個人的なコミュニケーションでは、リンパ性または肉芽腫性の炎症は確認されず、卵巣の外観は「40代後半の女性のものと一致する」と示唆。

 彼女は、骨密度の維持とホルモン補充療法の必要性についてカウンセリングを受けている。本症例は、2014年1月にPOIと診断され、オーストラリア医薬品局(TGA)に届けられました(参照番号333136)。2014年5月にTGAのデータベースに「無月経」として登録されたが、その後POFに変更された(2014年7月)。


症例3
 10歳で初潮を迎え、その後は定期的に月経があった。HPV4の最初の2回の予防接種は14歳の時に受け、3回目の予防接種は2008年に15歳になってから受けた(Department of Health New South Wales. 学校予防接種プログラム。2008年2月18日、5月23日、10月24日に接種した)。
  患者は「これ以前は、私の生理は時計のように順調だった」と報告しています。3回目のワクチン接種後に予定されていた生理は2週間遅れ、彼女が経験した初めての生理遅れでした。次の生理は2ヵ月後に起こった。
 次の最後の月経は9カ月後、HPV4ワクチン3回目の接種完了から約1年後に発生した。ほてりが生じ、その後1年間で10kgの体重増加が認められた。以前からあったニキビは改善した。骨盤内超音波検査では、子宮内膜の幅が3.7mmであったことと、卵巣の卵胞が見られなかったこと以外は、特に問題はなかった。彼女は性的に活発になったことはなく、薬物やアルコールの使用歴もなく、外傷、手術、過去の重大な病気の既往もなかった。早発閉経の家族歴も無し。彼女は過酸化ベンゾイル【ニキビ薬】にアレルギーがああった。POFは17歳の誕生日直前に診断された。

 15歳の時に初期検査が実施され、テストステロンが1.1nmol/L(正常範囲<2.6)、性ホルモン結合グロブリンが41nmol/L(正常範囲<20〜118nmol/L)、遊離アンドロゲン指数が2.7%(正常範囲<7.2%)。
 プロラクチン160mIU/L(正常範囲40-570mIU/L)、甲状腺刺激ホルモン1.1mIU/L(正常範囲0.5-4. 5mIU/L)、ジヒドロエピアンドロステンジオン(DHEA-S)3.5μmol/L(正常範囲3.6〜9.8μmol/L)、アンドロステンジオン1.8nmol/L(正常範囲1.0〜11.5nmol/L)、テストステロン0.7nmol/L(正常範囲<3. 2nmol/L)、血清ホルモン結合グロブリン32nmol/L(正常範囲30-90nmol/L)、遊離アンドロゲン指数2.2%未満、黄体形成ホルモン32.8IU/L(中期範囲17.7-47.5、閉経後範囲>9. 3 IU/L)、卵胞刺激ホルモン73.8 IU/L(周期中期は9.6〜24.1、閉経後は50 IU/L以上)、エストラジオール100pmol/L未満(周期中期は500〜1500、閉経後は100pmol/L未満)。
 エストラジオール(ラジオイムネン・アッセイ)<10pmol/L。7週間後にホルモン値を繰り返し測定したところ、黄体形成ホルモン42.9IU/L、卵胞刺激ホルモン61.8IU/L、エストラジオール18pmol/Lであった。抗卵巣抗体は陰性<1:10、抗副腎抗体は陰性でした。抗ミュラーリアンホルモン値は記録に残らなかった。骨密度スキャンでは、17歳1カ月の時点で正常と報告された(Zスコアは腰椎が0.9、「全身」が1.4)。

 ニューサウスウェールズ州のウェストミード病院の臨床内分泌科で検討したところ、凍結保存のための卵子採取のためのゴナドトロピン【性腺刺激ホルモン】刺激には反応しないと判断された。
 彼女は、骨の保存の必要性についてカウンセリングを受け、現在、ホルモン補充療法を受けている。
 本症例は、2014年4月にオーストラリアのTherapeutic Goods Administrationに報告。回答は得られず、本件は2014年6月にTGAおよびニューサウスウェールズ州のチーフメディカルオフィサーに再通知された。参照番号と通知の回答が待たれます。卵巣凍結保存の相談を開始した。


考察
 HPV4投与後に特発性POI/POFが発生した今回の2例目の症例群の意義を検討するには、ライセンス取得時に確認された前臨床および臨床の安全性研究25と、ライセンス取得後に実施された大規模な安全性研究のレビューが必要である。
 非常に若い卵巣に関連する既存のHPV4研究の要約報告は、2013年10月に開催された第18回World Congress of Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertilityで筆者が発表し26、Brighton Collaboration Journal Club(BMJ September 2012 Case Reportのレビューに対する筆者の回答として)で発表。

前臨床試験
 新しいワクチンの安全性評価は、げっ歯類における毒性作用の前臨床試験から始まる。症例1の診断後、この患者からの問い合わせに応じて、HPV4ワクチン接種試験後のげっ歯類卵巣の組織検査が求められた。ワクチンを接種したげっ歯類の卵巣の組織学的な報告書は、オーストラリアの医薬品管理局への情報公開請求により入手できなかった。

 残念なことに、入手可能な毒物学研究では、HPV4ワクチン接種後の雄のげっ歯類の生殖系の組織学のみが報告されており、雌のげっ歯類の生殖管や卵巣の組織学が報告されていない。ワクチンを接種したラットの卵巣の組織学的報告があれば、10代の早発性卵巣機能不全の症例とラットのワクチン効果との間に考えられる関連性をよりよく理解するために参考になったことだろう。

 対照群1には、プラセボとしてリン酸緩衝生理食塩水が投与された(選択された化学的製剤は明記されていません)。対照群2は、ガーダシルのキャリア溶液成分で構成されていた。アルミニウム(0.45mg/mL)、塩化ナトリウム(18.7mg/mL)、ホウ酸ナトリウム(70mg/mL[sic])、l-ヒスチジン(1.55mg/mL)、ポリソルベート80(100μg/mL)"が含まれていた。ワクチン群1は、最初の交尾とその結果としての受胎後にワクチンのみを投与したラットで構成されていました。ワクチン群2のラットは、最初の交尾・受胎の5週間前と2週間前、受胎後6日目と授乳7日目に、2回のワクチン投与を受けた。

 帝王切開の対象となったのは4群それぞれ22匹、生後安楽死の対象となったのは各群22匹であった。帝王切開のデータでは、交配前にワクチンを接種しなかった22匹のラットのうち、交配時に22匹すべてが妊娠したグループの子宮体数の合計は366個であった。
 交配前に1回目と2回目のワクチンを接種した22匹のラットに存在する蓄体数の合計は326個で、そのうち20匹が交配時に妊娠したという。妊娠したラット1匹あたりの子宮体部の割合は、交配前に2回のワクチン接種を受けたラットでは16.30(±2.5SD)、交配前にワクチン接種を受けなかったラットでは16.63(±2.3SD)であった。
 これらは子宮体数のわずかな差であったが、繁殖力を調べるために3回のワクチン接種を完全に行った場合、より大きな差が出たかどうかは不明である。交配前に3分の2のワクチン接種を受けたラットの全体の繁殖指数は95%で、4群の中で最も低く、交配前にワクチン接種を受けなかったラットの繁殖指数98%よりもごくわずかに低かった。
 対照群1および2では、繁殖力指数はそれぞれ97%および98%であった。ライセンス取得時に提出した前臨床繁殖試験では、交配前に代表的な間隔で投与する完全なワクチンコースを受けたラットはありませんでした。この研究では、ワクチンを投与したラットの受胎実験により、『青年の体重で200倍の安全マージンが得られた』と結論づけています。「Guidance for Industry」の研究ガイドラインには、「可能であれば、体重に関係なく、ヒトの最大量を投与することを推奨する(例:ヒト1回分=ウサギ1回分)」と記載。ラットの妊娠能力を測定する前に3回目のワクチン接種を省略した理由は不明である

 200倍の安全性予測は、「思春期の少女の平均体重(50kg)」と比較したラットの体重0.25kgから導き出されました。HPV4の対象となる少女は9歳からで、オーストラリアでの投与は、全国予防接種プログラムに基づいて12歳と13歳の少女に行われています。35 オーストラリアの年齢別体重は、生殖能力の安全性のモデル計算を低下させる。

 ワクチンを接種したメスのラットの生殖寿命の長さ、記録された産卵数、その後の産卵における仔の数に関する長期的な繁殖性の研究も、当初の情報公開申請で求められてたが、入手できなかった。


臨床試験
 第2相および第3相の臨床安全性試験では、女性の継続的な妊孕性に関する研究が同様に行われなかった。特に対象となる年齢層の卵巣機能を評価する安全性試験の能力は、いくつかの要因によって低下していた。
 Vaccine and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC)が米国食品医薬品局に認可25した時点で、安全性試験として確認された第2相および第3相試験は、それぞれ試験プロトコルV501 007,36 016,37 018,38 and 013,39 and 015,5。
 プロトコル016と018のみが、若年女性のワクチン対象者における安全性を調査。これらのグループの平均年齢は、それぞれ12.6歳と11.9歳でした。このうち初潮後の割合は明らかではない。

 プロトコル016では、240人の少女(10〜15歳)が12ヶ月目に試験に残り、スクリーニングされた健康な参加者の若い少女の47.4%を占めました。免疫応答データは7ヶ月目まで、安全性データは12ヶ月目まで収集された。52%以上の被験者が、プロトコールの修正として設定された12ヵ月間の安全性追跡調査から脱落した。
 大半の参加者が安全性観察のために失われたことで、本試験は、ワクチンのターゲットグループである若年層の青年を対象とした安全性試験としては大きく損なわれた。本試験では、1名の女児が2回目と3回目のワクチン接種後に重篤な有害事象基準40に該当する膣内出血を経験。これらは当初、ワクチンに関連するものと考えられたが、その後、婦人科のレビュー37により、一般的な健康診断で除外されなかった既往症に関連するものと考えらるようになった。
 第018プロトコールでは587人の女児にワクチンを接種した。登録された女児の52.3%が9歳から12歳であった。これらの対象者の安全性調査において、どの程度の割合の女児が月経周期のパターンやパターンの異常を報告する可能性があったのかは明らかではありません。同様に、初回接種から18ヵ月後の参加者への健康インタビューでは、月経周期の開始や排卵パターンの確立中の月経異常を判断できなかった可能性がある。

 ホルモン避妊による卵巣機能へのマスキング効果を考慮すると、第III相試験のベースラインインタビューにおいて、安全性試験のワクチン受領者の58%から60%で避妊ホルモンの使用が報告されたことは関連性があります41。試験 007(p216)では、全体の 75〜82%がワクチン接種後 15 日以内にホルモン避妊を行っており、試験 015(p244)では、3 分の 2 以上がワクチン接種後 14 日以内にホルモン避妊を併用していると報告されている。
 HPV4ワクチンの安全性プロファイルに関する主要なレビューが報告しています。「新たな病状が7ヶ月目以降に発生した場合、あるいは治験責任医師がワクチンとの関連性がないと判断した場合は、有害事象とはみなされませんでした」。

 ワクチン・レポート・カードを使用した安全性試験のデザインは、月経機能障害の記録と報告をさらに制限しました。最大の安全性試験である第III相試験プロトコール015では、主に16〜23歳(15歳が1名、23歳以上が46名)の高齢女性が登録され、そのうち5916名がHPV4ワクチンの3回接種を完了し、5953名がプラセボの投与を完了。
 この中から選ばれたサブグループが詳細な安全性コホートを形成。このコホートでは、少なくとも1回のワクチン接種を受けた448人と対照群447人を追跡し、各ワクチン接種後2週間の非重篤な有害事象(NSAE)をワクチン・レポート・カードに記録してもらいました。NSAEサブスタディに参加していない参加者には、各ワクチン接種後2週間以内に発生したSAEのみを募った。
 ワクチン投与に関連する可能性があると考えられるSAEは、すべて研究期間中に報告されることになっていた。しかし、月経周期の乱れ、乏しい月経、無月経は、定義上、SAEとして信号を発することはない。SAEは、生命を脅かすもの、死亡、永久障害、先天性異常、入院、入院期間の延長、またはこれらの結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入が必要となるものと定義されている。
 これは、臨床試験の安全設計上の弱点である。この群で紹介されている早発性卵巣機能不全の症例に見られる月経周期の低下は検出できなかったでしょう。プロトコル018 VRCでは、14日以内に発生した頭痛、発疹、筋肉・関節痛、下痢などの追加情報が求められましたが、月経異常は見られなかった。

 生物製剤評価研究センターが安全性データベース全体の自己免疫疾患の分析を要求した際、スポンサーは「011と012の臨床試験報告書(プロトコル013内)に報告されていない新たな医学的疾患を持つ被験者がいた。この中には無月経の被験者2名が含まれていた)。

 ワクチン接種間隔を超えた長期的な追跡調査は、SAEに限られていた。プロトコル015の平均追跡調査は、SAEについては最初のワクチン接種から3年間でした。2番目に大きな研究であるプロトコル013では、2582人の女性に完全にワクチンを接種し、ワクチンレポートカードには各注射後2週間のNSAEが記録されています。長期的な追跡調査が行われていないことが、この研究の限界として指摘されている。

 ワクチンの対象年齢層の不足、不完全で短期的な追跡調査、定義上の制限、ホルモン剤の使用、ワクチン・レポート・カードの記録の2週間の制限、初回接種から7ヶ月目以降に発生した有害事象としての新しい病状を報告しないという決定により、安全性研究の卵巣の健康状態の観察が損なわれている。


安全性試験のコントロールとして使用されるワクチン成分
 プラセボの選択は、プラセボ対照試験から得られる科学的情報の有効性と質に影響する。どのような実験でも、対照となるものには試験対象となる要素が含まれていなければならない。
 Gardasil(年長女)の第III相安全性試験で選択された対照となるプラセボは、ワクチン溶液に含まれるアルミニウムアジュバントである非晶質ヒドロキシリン酸塩硫酸アルミニウムであった。ワクチン研究においてアルミニウムを対照薬として選択することは、対照薬の科学的原則とは異なるものです。幼い女の子を対象とした唯一の対照研究におけるプラセボは、ワクチンキャリアー溶液の残りの部分だった。
「この試験で使用されたプラセボは、HPV L1 VLPとアルミニウムアジュバントを除いて、ワクチンと同じ成分を含んでいました」38。ポリソルベート80(Tween 80として知られるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)50μg、ホウ砂35μg、塩化ナトリウム9.56mg、l-ヒスチジン0.78mgが含まれていた。

 ライセンス取得時に確認された安全性に関する研究では、HPV4と通常の生理食塩水を比較したものはありませんでした。2つ目のプラセボには、生理食塩水と一緒にいくつかの物質が含まれていた。
 研究者が「キャリア溶液」のプラセボに言及したことは、ライセンス審査と矛盾している。
「プロトコル018は、9〜15歳の被験者を対象とした生理食塩水プラセボ対照の安全性データを提供するものである。他の研究では安全性の比較対象としてミョウバンのプラセボが用いられていたので、これは特に興味深い」
 と、生物製剤評価研究センターはしている。
 その後の安全性研究のレビューでも、若い女子の安全性研究の比較対象は生理食塩水のプラセボであるとし、このプラセボ対照を「非アルミニウム含有(生理食塩水)のプラセボ」や、「生理食塩水のプラセボ」、ガーダシルの製品情報自体が対照を「生理食塩水のプラセボ」としている。
 完成したワクチンとプラセボの各コースでは、高齢女児の安全性試験参加者に675μgのアルミニウムが投与され、また、9歳から15歳の安全性試験参加者全員に150μgのポリソルベート80を含む成分が投与された。

 ポリソルベート80(「Tween 80」)を新生児ラットに注射したところ、ジエチルスチルボエストロールの注射と同様の卵巣障害が生じた。ラットの卵巣への影響は、10倍の範囲で試験されたすべての用量で発生。
 この研究は、HPV4に含まれる物質の卵巣組織学的な報告であるため、詳細な検討が必要です。ポリソルベート80の1%、5%、10%溶液をラットあたり0.1mLずつ、生後4日、5日、6日、7日目のラットに注射した。生後10週目、14週目、18週目に排卵周期を調べた。
 その結果を,無処置の対照群,水を注射した陰性対照群,および50μgのジエチルスチルボエストロール製剤を投与した「陽性」対照群と比較した。ポリソルベート80を注射したラットの発情周期は9日から14日であったのに対し、無処置の対照群では試験期間中の平均発情日数が4.3日、ジエチルスチルボエストロールを注射したラットでは9.4日であった。Tween」/ポリソルベート80を投与したラットを20週齢で死後解剖した結果、以下のような報告がなされた。

 1. すべてのTween処理群で、未処理の対照群と比較して、卵巣の相対重量が統計的に有意に減少した(P < 0.001)。相対重量(体重に対する割合)は、1%Tween80処理群が10%Tween80処理群よりもわずかに低かった。

 2. 最低用量のTween80を投与した6匹のラットでは、"2匹のラットで子宮が肥大し、顕著な血管パターンが見られた。

 3. ジエチルスチルボエストロールを投与した5匹のラットでは、「卵巣の卵胞が顕微鏡的に変性しており、子宮体が完全に欠如していた。陽性対照(ジエチルスチルベストロール対照)群と同様の卵巣の所見は、Tween80を投与したすべての群でも観察された 。

 4. 子宮を覆う細胞の異常な組織学的所見は、Tween80を投与した17匹のラットすべてに認められ、ジエチルスチルベストロール投与ラットに認められた異常な組織学的所見と類似しており、高い円筒形の上皮細胞といくつかの有糸分裂が認められた。この研究では、"生殖器官の発達と機能に重要な時期に、メスのラットにTween80を4日間投与すると、これらの器官の成熟が促進される "と結論づけている。発情周期の延長だけでなく、研究者は持続的な膣内発情の誘発も認めた。この現象は、Tween80の1%溶液では、5%および10%溶液よりもわずかに顕著であった。副腎の重量が統計的に有意に増加した(P≦0.05)ことも、1%ポリソルベートを注射したラットで認められた。

 用量反応曲線は確認されなかった。この化学物質は、経口摂取される医薬品や食品に含まれているが、経口摂取量の5%までの消化過程を経てもラットの生殖に影響を与えなかった。48 若い雌ラットへの非経口投与経路では存在しないポリソルベート80の小さな負荷に対して、消化過程で何らかの保護が与えられるかどうかは不明である。
 今回の研究では、4つの課題が明らかになりました。第一に、対照群とプラセボ選択の科学的役割。第二に、若い女子のHPV4安全性試験でプラセボとして使用されたポリソルベート80の交絡効果の可能性。対照群とワクチン群の両方に卵巣毒素が含まれている可能性があり、月経有害事象のリスク差を観察する能力がすでに制限されているため、不明瞭になる可能性がある。
 第3に、150μgのポリソルベート80を含むHPV4ワクチン接種後のラットの卵巣の重要な組織学的報告がないことです。第4に、ワクチンの安全性に関する臨床試験担当者が、月経異常と試験用ワクチンの「可能性」の関係を決定する際に、このワクチン成分の潜在的な卵巣への影響を考慮したかどうかです。安全性試験担当者は、「原因の可能性」「曝露」「時間経過」「再挑戦」の基準に基づいて、ワクチンレポートカードに記録された有害事象と7ヶ月目以前の新たな病状の両方とワクチン接種との関係を判断した。
 ワクチン成分に起因する卵巣への影響について、「生物学的妥当性がない」と主張するライセンス機関は、既存の研究とは異なる帰無仮説を受け入れてる。これは、研究者による「可能性」の検討を反映している恐れもある。

 幼若ラットへの連続注射から5ヶ月後に組織学的に明らかになったポリソルベート80の卵巣毒性効果は、150μg用量のHPV4ワクチンコースの組織学的効果とは比較されていません。ポリソルベート80による卵巣障害と今回発表された症例との関連性は研究されておらず不明であり、HPV4ワクチンと卵巣障害との間に「生物学的に妥当な関連性はない」と断言することはできない。

 また、安全性調査のプラセボとしてのアルミニウムアジュバントの役割も考慮する必要があります。アジュバントによって誘発される自己免疫・炎症症候群」(ASIA)の発症は、早発性卵巣不全の発症に関与すると一部の免疫学者によって仮定されています17。この基準には、感染症、ワクチンやワクチンアジュバントなどの外的刺激に過去にさらされたことを主な特徴とする臨床症状(神経学的、睡眠、認知障害、筋肉痛、関節痛、疲労、発熱など)が含まれています。
 この群では、POFと診断された15歳の少女に抗卵巣抗体が認められた。注射されたアルミニウムが自己免疫を引き起こす可能性があるということは、プラシーボにはテストされる因子が含まれていてはならないという科学的原則を強化するものである。このアルミニウム塩には、アルカリホスファターゼ、酸性リン酸塩、ATPアーゼの減少、卵胞刺激ホルモン受容体および黄体形成ホルモン受容体のタンパク質発現の低下などの関連性がある52。安全性の比較対象としてアルミニウムを選択したことが、安全性試験の結果を混乱させた可能性がある。したがって、プラセボとしての使用には疑問が残る。


認可後の研究
 市販後のワクチンの安全性については、2つの大規模な安全性研究、センチネル・コホートによる追跡調査、既存研究のレビュー、ワクチン有害事象報告システムなどが報告されている。

 市販後に行われた2つの大規模研究のうち、最初のものは「日常的な臨床診療の過程」におけるワクチンの安全性を評価することを目的とし、189,629人のワクチン接種者のコホート内での救急部での診察や入院を調査した。
 このグループには、3回のワクチン接種を完了した44,000人の女性が含まれている。救急外来は、月経周期の変化、乏しい月経、または無月経の医学的管理を求めるための相談ではない。
 これらの症状で入院が必要になることはほとんどありません。この研究では、現在進行中の卵巣の健康や安全性を評価する能力はなかった。自己免疫疾患のリスクを検討するために、これらの緊急診療科での発表/入院をさらに分析したところ、卵巣機能障害や不全は含まれていなかった。

 デンマークとスウェーデンで発表された最大かつ最新のコホート研究では、997名の女児を対象に、病院で診断された自己免疫疾患、神経疾患、血栓塞栓症の偶発的な事象を測定している。
 卵巣機能不全を示す月経周期の異常は含まれておらず、やはり通常、救急や病院の現場では見られない。約100万人の女児を対象としたこの研究は、生殖機能や産卵能力については何の示唆も与えていない。

 プロトコールV501 018の577人の少女を対象としたセンチネル研究は、ワクチンを接種した青年の最初の長期データを提供だった。
 プロトコルV501 01545の北欧における長期追跡調査では、ガーダシルの効果が接種後14年間持続するという仮説が立てられた。
 この長期追跡調査では、参加国の国立病院登録簿やがん登録簿と連携し、死亡、入院、がんなどの有害事象やその他の安全性に関する結果を検索する。また、健康関連登録を検索して「関心のある安全性イベント」を見つけ、有害事象の発生率を年齢を合わせた一般集団と比較する機能も備えている。
 ただし、卵巣機能は研究対象には含まれていない。さらに、卵巣機能不全のデータ検索が行われたとしても、5年以内の診断の遅れが証明されていること、12 OCPの使用状況、年齢をマッチさせた集団における発生率の統計がないことなどが障害となる恐れがある。

 より稀な有害事象を検出するには、承認後のモニタリングが頼りになる。Vaccine Safety Datalink56 では、HPV4 ワクチン接種とギラン・バレー、脳卒中、静脈血栓塞栓症、虫垂炎、痙攣、失神、アレルギー反応、アナフィラキシーとして事前に規定された結果との関連性が検討されています。卵巣機能不全については検討されておらず、希少事象については比較のために背景となる発生率が必要である。モニタリングされた結果は、比較的急性に発症したもので、「ワクチン接種との生物学的に妥当な関連性を示す」恐れがあった。
 臨床予防接種安全性評価ネットワークは、予防接種後にワクチン有害事象報告システム(VAERS)に報告されたSAEをレビューしているため、死亡、静脈血栓塞栓症、神経系、およびアレルギーの結果が報告されている。

 2013年8月にアクセスされたVAERS58では、HPV4の接種後に104件の無月経が発生したことが報告されている。月経の再開が報告されたのは9%未満。105件の無月経報告のうち、卵胞刺激ホルモン値が記録されたのは1名のみだった。
 これは「72で上昇」でした(単位の記載なし)。抗ミュラーリアンホルモン値が報告された通知はありませんでした。VAERSに報告された予防接種後の有害事象と、世界保健機関の「Vigibase」に報告された予防接種後の有害事象を比較すると、通知の割合はほぼ同じである。
 これらの報告は、多くの場合、未知の規模の集団から得られている。したがって、これらの事象の発生率を決定したり、因果関係を評価したりすることはできない。有害事象報告や症例報告の主な機能は、さらなる研究のための仮説を生み出すことである。


考察
 HPV4ワクチンに関する膨大な数の研究は、必ずしも包括的で質的な安全性を保証するものではない。思春期前および思春期前後の良好な若年者全員にワクチンを投与するには、卵巣の健康という観点からは満たされていない、リプロダクティブ・ヘルス【性と生殖に関する健康と権利】への配慮が必要である。
 多数の参加者を選ぶことは、ワクチンの対象となるグループの代表者が少ない場合や、有害事象の調査が、多くの疾患カテゴリーの発表の場である日常的なプライマリー・ケアの場ではなく、入院や救急の場に焦点を当てている場合には、最良のデータを得られない恐れがある。
 膨大なデータがあるにもかかわらず、導入前および導入後の研究では、卵巣の安全性は評価されていない。ワクチンの対象年齢に関する研究では、初潮後の少女の割合を考慮していません。
 研究レビューでは、安全性研究のデザインの質を必ずしも分析していない。このワクチンの安全性研究に関するオーストラリアのレビューでは、承認前に実施された「印象的な臨床試験結果」が語られている。しかし、若年者の安全性研究は2つの第2相試験で構成されており、そのうち「対照」群があったのは1つだけで、3つのワクチン接種をすべて受けた若年女性の数は非常に少なかった。
 この指定された安全性試験では、1人の15歳の少年が2回目のワクチン接種の27日後に急死し、調査対象となった少年の40.4%(合計205人)のみが12ヶ月間の安全性追跡調査を完了した。

 その他の検討事項については、今後の研究に期待したい。
 最近の報告では、「予備的なデータによると、フランス産のガーダシル® ワクチンの異なるバッチをテストしたすべての製品に、汚染された HPV L1 DNA が存在していた。
 我々の観察結果は、Lee SH.による以前の観察結果を独立して確認し、拡張したものである。" と述べている。
「筋肉内注射後に残存するHPV DNA断片の筋肉組織への残留は不確かであり、ワクチンの安全性のためにさらなる調査が必要である」
 と研究者たちは結論づけている。

 ワクチン接種前にHPVワクチンのウイルスタイプにさらされたことのない女児で、ワクチンの有害事象が増加したことについても、関連性は不明である。
 ベースライン時に4種類のワクチンHPV型すべてに対してポリメラーゼ連鎖反応(PCR)陰性かつ血清陰性であった群は、ベースライン時にHPV型への曝露があったことを証明した群と比較して、ガーダシルの接種後に全身性有害事象の発生率が最も高く「中等度〜重度」の全身性有害事象の割合が最も高く、頭痛の発生率が最も高かったと報告されている。
 HPV 6、11、16、18 型に感染していない人と感染経験のある人との間で記録された有害事象の違いは、プロトコール 015 の「詳細な安全性コホート」(米国)で最も顕著だった。
 全体では、感染経験のない(セロネガティブ/PCR 陰性)ワクチン接種者の 63.8%がいずれかの注射後に臨床的有害事象を記録しました。これに対して、過去にワクチンを接種した人(血清反応陽性またはPCR陽性)では51.5%だった。対照群間の格差はそれほど顕著ではなかった。
 安全性に関する詳細なコホート分析では、HPVに感染していないアルミニウム対照群では60.4%、HPVに感染した群では56.1%に有害事象が記録されました。ワクチンコホートでは、ワクチン接種前にHPV 6、11、16、18型に対してナイーブであった人とナイーブでなかった人との間で記録された臨床的有害事象の発生率の差は、投与回数を重ねるごとに大きくなっていた。
 最も差があったのは3回目の接種後で、HPV6、11、16、18型への曝露歴がある人では16.8%であったのに対し、ナイーブな人では27.9%に臨床的な有害事象が記録された。試験されたワクチン(HPV 16 L1 VLPの第2相試験005)にHPVが1種類しか含まれていない場合、性的に未熟な人に臨床的な有害事象の増加は見られなかった。
 今回取り上げた症例群の3人の少女は、いずれも性的に活発ではなかった。この状況の関連性は不明である。HPV4ワクチン接種プログラムの好ましい対象グループは処女であり、このグループは安全性研究ではあまり見られないため、さらなる明確化が必要である。

 これらの症例は、5人の医師で構成される総合診療所のパートタイムの一般開業医に来院しました。症例1と2は、40km離れた別の町に住んでいた。症例3は他の場所で診断されていたが、TGAには報告されていなかった。彼女の発表は、休暇中に、医学文献で症例1を知ったことと、著者の住む町を特定したことがきっかけであった。
 3例目は、先行するHPVワクチン接種の中で気づかれずにいた。同様の診断を受けていない少女の数を知ることはできない。ここでの卵巣死滅のパターンは明確ではないが、徐々に進行していることは明らかである。症例1と2では診断がつかなかったため、経口避妊薬の処方を優先して調査を行った。経口避妊薬が処方されると、適切な診断と管理が遅れ、有害事象の可能性の通知も遅れてしまう。
 治療管理は、より適切なレベルのホルモン補充、カルシウム、ビタミンD、運動、骨密度への注意、および関連する可能性のある自己免疫疾患のモニタリングから開始されました。また、この診断の生理的・感情的な影響を考慮して、心理的な健康状態もモニターする。今回の患者さんには、鬱症状は認められなかった。不安症状は早発卵巣不全に見られ、心理社会的ストレスは月経停止前の1年間に高いスコアを示している。

 青年期中期に特発性卵巣機能不全と診断された場合、将来の出産に関する疑問が生じます。思春期半ばに特発性POIと診断された場合、将来の出産を考えると疑問が残る。抗ミュラーリアンホルモン値が記録されなかったため、このうち2例は卵子採取と凍結保存には適さないと考えられた。最近のマウスの卵丘幹細胞の研究では、in vitroでの増殖と将来のin vivoでの卵生成の可能性が示唆されている。卵巣組織の凍結保存は、不妊治療の将来的な支援として検討されている。


今後の研究
 この症例群で示唆されているように、卵巣機能の低下が遅れて発症することについて、さらなる研究が必要である。
 この女性たちの抗ミュラーリアンホルモン値の開始時期は不明だが、症例2では6ヶ月で1.5から1未満に低下していることから、5年かけて徐々に低下していることが考えられる。
 抗ミュラーリアンホルモン値は、卵巣予備能のバイオマーカーであり、ある研究では、15.8歳でピークに達し、25歳以降に低下することが示唆されている。
 抗ミュラーリアンホルモン値は、既存の前頭葉卵胞数と強い相関関係があり、したがって卵巣予備能の定量的な指標となるため、その測定は、卵巣の死滅や毒性の研究やモニタリングに役割を果たす可能性がある。
 今回の症例群で証明された遅発性の発症は、ワクチン接種完了後の間隔でラットの卵巣と生殖能力を観察するための、ラットの卵巣および繁殖能力の研究に遅まきながらも役立つであろう。
 げっ歯類の繁殖研究では、妊娠前の標準的なワクチンコース、3回の連続ワクチン接種による経時的な累積効果、生殖能力への遅延効果の可能性などは評価されていません。業界のガイドラインに沿って10代の若年層に投与された完了用量によって、ラットの繁殖力や生殖指標が影響を受けるかどうかについては、さらなる研究が必要である。

 ワクチンを接種した人としていない人の月経パターンのコホート研究も、時間を決めて抗ミュラーリアンホルモンのサンプリングを行う必要があります。このような研究はすべて、商業的利益やメーカーから完全に独立したものでなければならない。


結論
 HPV4接種後に10代の若年層で進行性に発症する特発性POIが、このワクチン接種と関係があるかどうかは不明である。症例報告は因果関係を立証するものではなく、立証できない。ライセンス取得前後の安全性調査では、卵巣への安全性を判断する能力が不十分であることが知られている。
 研究に参加している若年者の数が少ないこと、高齢女性の研究でホルモン剤を使用していること、ワクチン・レポート・カードの制限、真のプラセボの省略、一貫性のないげっ歯類毒性研究、SAE記録の制限、可能性についての研究者の主観的判断、7ヶ月目以降に発生した新しい症状をワクチンに関連するものとして記録していないことなどが、安全性研究を弱めている。
 一般の人々では、早発性卵巣機能不全や不全の診断が遅れており、VAERSの文書で通知された10代の無月経も同様に調査されていない。このようなプライマリーケアの問題は、市販後調査の有効性を低下させる。
 POF/POIの通知は、調査されていない無月経やホルモン避妊レベルのOCP治療によって、さらに損なわれるでしょう。有害事象報告の分析は、背景となる年齢別の10代の発症率の数値がないために妨げられている。
 HPVワクチン接種後の長期追跡調査データでは、卵巣機能の調査、機能障害の症状や兆候の記録、測定、分析が行われていません。HPVワクチンが不妊の原因となる生物学的に妥当な方法はない」とライセンス機関が医療従事者に指示することによる有害事象報告の軽視は、科学的根拠を欠き、「報告の効率性」67の安全性シグナルとインフォームド・コンセントを損なうことで安全性モニタリングを危うくします。しっかりとした研究結果がないにもかかわらず「HPVワクチン接種と卵巣障害の関連性を示す研究結果はない」と世間に安心感を与えることは、ワクチンの信頼性を損なう恐れがある。
 ワクチンの生みの親とされるエドワード・ジェンナーは、「推測ではなく、実験をしよう」という言葉で知られている。
 卵巣の合併症を主張するためには、さらなる研究が必要である。インフォームドコンセントの原則、集団の健康、ワクチンの信頼性のためには、HPVワクチン接種後の卵巣の安全性を確立するために、慎重かつ厳密な独立した研究が必要である。

謝辞
 著者は、Helen Wyborn、Don Radford博士、Michael Driscoll、Sally Toms、Kathleen O'Malley、Harriet Radford、Sandra Kremor、Janice Knopke、そして症例1の若い女性から「自分の症状はGARDASILと関係があるのではないか」という質問を受けたことに感謝します。

脚注
 利害の衝突の宣言。著者は,本論文の研究,執筆,出版に関して,潜在的な利益相反はないと宣言した。

 資金調達。著者は,本論文の研究,執筆,出版に関して,いかなる財政的支援も受けていない。


※参考文献についての部分については翻訳を省略。
 必要な方はソースを参照してください

Posted at 2021/08/09(Mon) 02:47:51

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